1.2 典型的放大問題

工藝放大中最常見的問題是反應選擇性改變，這會影響到產品的產率和純度，這主要是小試的混合效果和生產不一致。如果在小試已經評估過轉速的影響，在出現問題時，就會快速找到原因，中試車間的反應釜都配有變頻調速，可以進行適當的調整以確定合適的轉速。

在放大中出現新的晶型也是常見的。

放大中，產品的分離也會出現問題，生產中對于濾餅的洗滌效果達不到小試的水平，雜質不能完全洗去。帶攪拌的過濾洗滌干燥三合一設備，在某些工藝條件下可以代替離心機，使用三合一設備可以過濾后直接加入溶劑洗滌和打漿，洗滌效果要比離心機好。

產生放大問題的另一原因是生產操作時間的影響，小試有必要進行時間延長對產品影響的實驗。在實際生產中，由于蒸餾時間的延長，導致產物分解，發生副反應的情況出現多次。

放大問題產生的原因，對于反應機理不理解，結晶和混合是最常見的三種原因。在下文中我們可以看到雖然有很多問題是和混合和傳熱有關，但根本在于對于化學的理解，除了主反應，還會有什么副反應發生？什么條件下會促進副反應的發生？放大中什么會改變？這些改變對反應選擇性會有什么影響？在生產實際中，目前反應釜的傳熱條件基本無法改變（可以通過控制加熱、冷卻介質和釜內體系的溫差，加熱/冷卻的速度來減少局部過冷/熱），混合可以通過轉速和槳型的選擇加以改善。

2.1 放大中需要做的

1 團隊的合作

只有不同專業人員的緊密合作，才能得到穩定、可放大的工藝。化學家對于各種變量對于產品質量的影響有著深刻的理解。工藝工程師對于什么樣的操作在生產中是不可行的或不安全的有更好的認識。

同時、如前文所述，有很多測試是化學家在工藝發展的早期就可以完成的。比如干燥、蒸餾的實驗，記錄一下物系的壓力、密度等物理參數。

2 工藝發展和操作的原則

無論公司的大小，都需要制定一些基本的規則保證小試工藝安全的轉移至公斤實驗室和中試車間。

建立清晰、嚴格的規程和需要小試提供的文件資料，頂住壓力，即使在有時限要求的情況下，依然嚴格執行。這些資料包括生產操作規程，并且有按此操作規程進行的三批小試試驗，至少一批采用和生產相同規格的原料。清洗驗證方案，避免交叉污染的可能。工藝安全分析資料。

雖然上述要求會影響“效率”，但在嚴格執行下，多年來沒有出現過嚴重的事故和放大失敗的批次。

3 設備臺帳
建立公斤實驗室和中試車間主要設備（反應釜、過濾器、干燥器、泵等）的操作和維護日志。包括批記錄、清洗記錄、驗證記錄和其它維護記錄。

4 樣品數據庫

建立樣品數據庫，收集整理每一個樣品（產品、濕濾餅，蒸餾液，工藝副產物）數據。包括生產批號、采集時間、分析結果等。這些數據具有重要參考價值，收集整理可以保證數據不遺失。為了研究和法規的原因，常需要對這些樣品再次分析確定，同時可以進行質量恒算。

5 樣品保存
隨著樣品數據庫建立，需要設立專門的樣品室保存樣品，注意干燥、避光、低溫。重要的是建立一個體系，便于需要時可以快速找到需要的樣品。

6 固定工藝

在試產前確定和解決相關問題。在放大前的最后時刻變更工藝是危險的。可能導致意外和安全問題。

7 工藝風險評估（hazop分析）
在新工藝試產前要進行風險評估。應有不同部門人員組成評估組，對于整個工藝安全和預防措施進行詳細審核。

沒有100%安全的工藝，但根據評估結果就可以采用相應的措施，避免或者減少安全事故。

8 確定反應能量

對于放熱反應的危害認識不足或沒有辨識，這可能是造成重大傷害和事故的主要原因。生產中反應釜單位體積的傳熱面積遠小于小試燒瓶。500ml燒瓶的傳熱面積大約為0.02㎡，而4000L的反應釜只有10.7㎡傳熱面積。

因此安全的放大反應需要進行量熱或類似的實驗。對于這方面的工作，正逐漸引起我們的重視。雖然沒有發生過嚴重的事故，但生產中的沖料時有發生。在小試階段要避免采用含有高能官能團的化合物（如含有多個胺基的化合物，四氮唑、水合肼），可能產生自由基的反應和產生氣體的反應要有足夠的重視，并在工藝轉移時描述清楚。

9 建立生產操作規程

生產操作規程的重要性無需多說，重要的是保證規程的時效，盡量減少文字錯誤。利用文檔編輯時使用“復制—粘貼”在帶來便利的同時，也會導致無意間的錯誤。這也是小試按照工藝規程重復實驗的重要性。

10 原材料

實驗采用工業級原料，在擴產前對所有原料進行小試實驗。這樣如果放大不成功，可以直接消除原材料的原因。除了原料的化學純度，物性對于反應也會有影響，比如固體物料的顆粒度。

11 把握機會

為了準備中試生產需要大量的勞動、時間和金錢。然而很多時候，僅有有限的數據被收集。這就是為什么要盡可能利用每批生產機會去學習的重要性。一個詳細的取樣和分析計劃可以幫助完成質量平衡計算，辨識沒有預期的副產物和解決其它可能產生的放大問題。每一股工藝物流（包括廢棄物）都要稱量、取樣。沒有其它機會能象中試這樣收集這么多的數據！

所有的觀察現象都應記錄，分離的中間體和樣品應該留樣備用。要利用機會收集盡可能多的放大數據并對生產進行詳細的總結分析形成報告以備將來參考。

在生產轉移時需要進行驗證，在此之前需要進行試產熟悉工藝，確定工藝規程和操作規程，如果試產順利，驗證的時間也會縮短。而試產的順利取決于前期的小試研發、中試階段對于工藝問題研究的深入程度。

2.2 放大中需要避免的

1 避免復雜

在工藝發展和放大中要盡可能簡單，越簡單，產生工藝錯誤的機會越少。在實際操作中，越復雜的工藝越不易為操作人員掌握，也很難通過操作規程詳細的描述。

簡化不僅是從安全考慮，同時可以減少生產周期，減少廢物等。避免使用非常特殊的設備的反應。或者非常危險需要安全設施的反應，如硝化、氫化等。

工藝的簡化來源于反應路線的簡化，往往反應步數最少的路線就是最好的路線。在工藝研發階段需要考慮是否可以避免中間體的分離，合并反應，減少溶劑使用的種類和數量。

2 避免投入所有原料再加熱

工藝中最危險的操作之一是將所有反應物一起加入再升溫反應。同樣不要最后投料后再加入催化劑。危險在于一旦反應混合物達到反應溫度開始反應，就沒有辦法停止。有些反應是高度放熱的，并且會自行升溫至越來越高的溫度。如果達到混合物的沸點就會沸騰甚至沖料。有些原料會在更高溫度發生降解，并且降解會自加速，放熱會比反應本身更劇烈。當反應需要緊急冷卻時，切換和降溫也沒有小試方便迅速。

當然對于已經理解并確定是安全的反應，一次投入原料是可以接受的。但對于首次放大的工藝應是禁止的。

放熱反應最常用的控制是采用一種試劑滴加，滴加的時間取決于反應的熱量和反應釜的移熱能力。在滴加時，要避免原料的累積，造成突然反應，需要在適合的溫度滴加，保證滴加的原料能立即反應，比如格式反應。

3 避免在沒有攪拌的情況下加熱

生產中反應釜內的傳熱主要依靠攪拌。除了保證安全，良好的攪拌能減少釜內的溫度差，使溫度讀數更準確。一般釜壁的溫度會比體系中心溫度更高些，會造成局部過熱，是產品分解或結焦，最終影響產量和質量。也不能停攪拌，直到反應結束并冷卻到安全溫度。

比如一次事故的發生是由于有機胺和硫酸的強放熱反應。按照工藝，需要在劇烈攪拌下將胺緩慢加入熱硫酸中，反應是雙相體系。一天操作員工更換，在沒有開攪拌的情況下，開始加入胺，胺沉淀在反應釜底部沒有反應。稍后另一個員工發現攪拌沒有開，就啟動了攪拌，在這一刻所有物料瞬間反應導致了爆炸。

4 不要忽視潛在的降解反應

不要在已知反應物降解溫度50℃內進行反應，以免反應失控。除了對放熱反應的量熱評估，可以自加速的降解反應也需要考察。這需要附加的實驗，比如絕熱反應量熱（ARC）,如果分析認為反應可能產生潛在的不穩定易降解產物，應進行相應的量熱實驗。

有些降解反應可能進行的很慢，通過常規的測試無法辨識。即使低于引發溫度，反應放熱依然會以很小的速度增加，等到發現溫度明顯上升時，分解反應已經發生。

國內一家原料藥廠在進行重氮化反應時，在保溫階段，操作人員關閉蒸汽閥門，離崗吃飯，由于蒸汽閥門內漏，導致反應溫度上升，重氮鹽分解。由于無人值守，沒有及時發現溫度上升，等當班工人回崗發現溫度異常上升時，反應已無法控制，最終發生爆炸，整個車間被毀。

5 避免向反應混合物中投加固體

不要將固體投入正在回流或熱的反應混合物。這是在小試常見的操作，但在生產中難于實現。分次投加是為了控制反應，在小試中很容易實現。但在生產中投加固體物料必然要打開人孔，釜內已有的溶劑蒸汽會和空氣形成爆炸性混合氣體。如果物料反應很快，會導致料液噴出人孔（投鈉氫時出現過類似事故）。

一種改進是考慮先加固體，再加溶劑。但改變投料順序可能會影響反應的選擇性。另外可以將固體溶解投加，甚至形成料漿再壓入反應釜。

如果無法改變工藝，需要從工程方面考慮怎樣進行密閉條件下的投加。這方面一直在進行嘗試，進行改進，比如使用真空上料等，但目前還沒有一個經濟、良好的和普遍適用的解決方法，尤其對于一些具有腐蝕、劇毒品和流動性差的固體原料和中間體。

6 避免蒸發至干

使用旋轉蒸發將料液濃縮至干的操作是小試很常用的。但在車間大多數反應釜有大約10--20%最小攪拌體積。當料液濃縮到最后，不可避免會在沒有良好攪拌的情況下對物料進行加熱。沒有攪拌情況下進行加熱的危害前已述及。這會引起安全和質量問題。當蒸干是為了更換溶劑時，采用蒸至一定體積時，加入后一種溶劑反復拖帶，可以避免濃縮至干的操作，但這需要看兩種溶劑的相對揮發度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒體積蒸餾”。

濃縮至干的工藝在我們的生產中很常見，如果小試工藝提供的工藝濃縮至干，生產也會按照實行。濃縮至干的操作可能比較簡便，但是不可控的，沒有衡量標準，也只有在后續產量和質量出現問題才會發現可能是前步蒸的不夠干。出現過攪拌軸斷裂，溶劑替換不徹底導致產率下降，濃縮后攪拌不好淬滅沖料。因此在研發時需要考慮是否有更好工藝實現。

7 避免對工藝時間估計不足

對于初次接觸工藝放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都要這么長時間。重要的是在放大前進行所有涉及原料、中間體和產品的穩定性評估。避免反應后必須馬上淬滅和分離的反應。

8 避免忽視溶劑使用問題

小試中可能會用到具有良好溶解性、易于蒸餾回收的溶劑。但其中一些是在生產中需要避免的。這包括所有的一類溶劑，閃點低于-18℃的溶劑。正己烷的閃點-23℃，并且導電性差，一般國外企業在生產中禁止使用，采用庚烷代替。但由于成本的問題，在一些工藝中還有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烴溶劑（氯仿，二氯乙烷等），但還是要盡量避免使用，在有些工藝中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。

9 避免對于淬滅和提取的忽視

很多放大的問題來源于后處理過程。因此應該得到和反應一樣的重視。避免分層的上層是廢液。提取往往是溶劑體積最大的步驟，為了提高單位體積的產能，應該盡量減少提取用的溶劑。隨著溶劑數量的增加，分層和放料的時間也隨之延長，乳化的現象可能加劇。在弱酸/堿環境下，萃取和分離時間的延長可能導致含易水解官能團的化合物水解。

在一個API中間體放大到80噸/年的規模時，其中一步提取需要2000L溶劑提取兩次，共4000L溶劑，溶劑的轉移就需要三四個小時。

乙酸乙酯作為一種常見的萃取溶劑，在酸/堿性環境下易水解產生乙酸，從而使體系酸性增強。可以采用更穩定的乙酸異丙酯或丁酯代替，溶劑飽和含水量較低更易回收。

10 安全

安全是最重要的。這里強調的是不要冒險把有限的原料一次性反應完。要預備可能的失敗，尤其是對于新工藝。可以分成兩批或更小的批次進行，避免由于所有的原料都用光而導致項目的暫停。同時小的批次單位傳熱面積更高，混合問題會減少，放大因數也相應減少。

3 總結

在及時、成功的放大過程中，經驗是很重要的。同時也有很多優秀的參考文獻值得學習和采用。盡管在首次放大時不可能預測所有的意外，但上述羅列的注意事項會引導對于工藝發展和放大的進一步考慮，同時意識到合作的重要性會使成功的機會更大。