国产亚洲精品久久久久久青梅,亚洲国产精品成人无码区,国精产品一区一区三区免费视频,日产国产精品亚洲系列,亚洲国产精品一区二区久久,人妻中文无码久热丝袜,亚洲熟妇色xxxxx亚洲,国产精品无码制服丝袜

服務熱線:0571-86692169

不是所有的創新藥都有未來

發布時間:2021-10-08

內容來源:深藍觀


2021年下半年開始,免疫學家、吉林大學教授朱迅前幾年預言的“創新藥擠泡沫”時代,非常明顯地到來了。


在醫藥圈二十多年,身兼研究者、管理者、創業者、投資人多種身份的朱迅,見證了2015年由畢井泉上任國家藥監局局長后,政策開始破冰,創新藥進入快速審批通道、國內外監管開始接軌,資本和人才快速流入已沉寂數年的新藥研發領域。科創板和香港18A,更是讓資本有了涌入、增值和退出的機會。


一個個創業者被帶入了抗腫瘤藥品靶點扎堆的賽道,進入了高估值、不斷融資、擊鼓傳花的游戲中。


他也看到了資本對藥品做為“特殊商品”本質的扭曲。創新藥的落地,不是通過醫生到病人手中,而成為所在公司在科創板或港交所上的一串代碼。


朱迅在創新藥賽道最火熱的時刻,開始“炮轟”創新藥的泡沫時代,呼吁參與的科學家、創業者、醫生、資本和CRO公司自我約束。


但在一個狂歡時代,呼吁從業者“自律”,是不合時宜的。一些業內人士,戲稱朱迅是“憤青”,但也不否認:他是看到的一些問題是真問題。


前幾年在資本金光閃閃涌入時,在一些從業者的心中,朱迅的預言,就像“人總是要死”的判斷一樣,只是一句正確的廢話。但到了2021年,這句“無用的真理”,真的成為“預言”。


變化從頂層政策開始,悄然而至。


去年底,科創板改變規則,迎來“最嚴退市新規”,要求上市企業“在上市四年后有盈利”。隨后的半年,準備上內地科創板的藥企,要么主動撤回申請,要么被否決——到九月末,已有14家醫藥企業上科創板被否;準備到香港上市的創新藥企開始排隊成“堰塞湖”,投資人由前幾年的急不可待轉變為“擔心破發”。


悲觀的論調也開始出現,有人認為,創新藥領域已經不是一個雪球越滾越大的雪坡,而成為一場即將到來的“雪崩”。


相對于這種極度的悲觀,朱迅又成為一個看好未來的樂觀主義者。在他眼中,過去二十年中國醫藥領域的進展是極大的,即便充滿泡沫,也值得肯定的。“只是發展邏輯及方式出了問題。”


-01-

中國創新藥的危機時刻



深藍觀:一個行業沒有危機感,往往因為還是處在一個比較舒服的時刻。提前預警危機的人,有時會被當作喊“狼來了”的那個孩子。關鍵在于,迄今為止,大家有沒有看到一些悲慘的故事?


朱迅:這就是創新藥領域的好玩之處,它不像其他一些互聯網的風口,例如共享單車,一兩年就可以看得到一個明確的結局。


而醫藥領域,尤其是創新藥,成長的周期很長,死亡的周期也很長。一個藥品在研發初期,即便再懂藥的人也難以預測后續發展,需要一步步去展現。一些失敗,3-5年都看不到結局;一些注定失敗的項目或公司,卻一時半會死不了。


一個創新藥公司成功的衡量標準只有一個:產品是否上市?銷售有沒有市場份額?有沒有足夠的銷售額?


不賺錢的公司,即使規模再大,都不是什么大公司。世界排名前列的大公司,哪些是不賺錢的?你看蘋果,不賺錢嗎?全球手機利潤的絕大部分都在它手里。你看全球排名前10 的制藥公司,那個不是幾百億美元的銷售收入,幾十億美元的利潤,這才是真正意義上成功的公司,這才是真正的大公司。


但現在中國創新藥投資領域被認為比較成功的公司,主要是指有足夠能力融到錢,能夠快速IPO的公司。這些公司多數是“市值上的大公司,事實上的小公司”。


然我國的創新藥公司多數成立時間還比較短,未來還有一定的發展時間及機會。那些可以多次融資成功的公司,在納斯達克融一筆錢,花沒了;在香港18A再融一筆,再花沒了;最后還可再到內地科創板融一筆錢;如果在錢花完之前仍無法完成公司由成本中心向利潤中心的轉化,它的故事就很難再延續了。我預感有許多公司在不遠的未來將面臨這種尷尬局面的風險。


深藍觀:那怎樣算是一個正常的故事?


朱迅:藥品不是普通的消費品,除藥品研發、生產方外,它的良性生態應該有4個角色:醫院平臺、專業醫生、作為消費者的患者(患者并不是唯一的支付方),支付方(商保或醫保)。


但資本扭曲了這個生態,無數個biotech成立,投入,立項,CRO 參與研發,醫生投入臨床實驗,但最終生產出來的藥品,卻在中國找不到市場和買單方。


藥品的另一個特殊性在于高度異質性,它不可能由一個產品來統領。


藥品不可能用一個軟件、芯片、屏幕的分辨率,也不能通過一個鏡頭來統領。此藥非彼藥,降壓藥無法降血糖,抗生素不能抗腫瘤;抗腫瘤藥不能治療其他領域的疾病,關于新冠治療的藥品,沒有一個能徹底治愈新冠;在臨床需求上,人類有七八千種遺傳病需要治療,但迄今為止,能夠有效治療的遺傳病也就幾十種。


隨著人類老齡化,醫學模式也會產生變化,人類的平均壽命在增長,但是人口的健康壽命的增長沒有隨之增長——這意味著人類疾病纏身的日子會越來越長。


創新藥產品應該圍繞著人類疾病的臨床需求來做,但是現在,至少是我看到的當下的我國新藥研發狀態,并沒有滿足這個初衷。


大家現在都圍繞著哪一個產品能IPO去做,特別是那些扎堆的me too藥、生物仿制藥;還有一些license in的項目,花較大的代價只license in大中華權利,在我國目前醫保支付的現狀下,很多只引進大中華權利的公司即使順利IPO,但完成商業閉環的挑戰將面臨巨大的不確定性。


深藍觀:最悲慘的結局是創新藥企大批死掉嗎?還是會有更悲慘的事情發生?


朱迅:創新藥企自生自滅,是擠泡沫的一個過程,這不是最壞的結局。


我最不愿意看到的局面是,入局者都把創新藥項目做成一個圈錢的工具;所有的創業都變成資本游戲、擊鼓傳花,甚至旁氏騙局。


擊鼓傳花誰來接最后一棒,龐氏騙局總有倒臺的那一天,等到那天到來,部分創業者也將成為被割的韭菜。如果資本在我國的創新藥市場賺不到錢,將會在很長的時間內遠離創新藥領域——這是我最擔心的局面。


如果一個創新藥的支付端(資本)是一個逐漸被抽干的水池,將會對這一行業的發展,帶來毀滅性的打擊;如果資本長期遠離創新藥領域,只憑借國家創新專項的資金,這個領域是不可能持續發展的。


深藍觀:7月2日 CDE(國家藥品監督管理局藥品審評中心)新規出臺,要求抗腫瘤藥品開發以臨床價值為導向,頂層設計是不是已經意識到創新藥發展的一些問題了?


朱迅:早在去年7月份,CDE已經出臺了一個關于腫瘤藥物“以臨床價值為導向”的一個政策(“抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則”),實際兩者的基本內涵是一致的,但是同樣的政策,在去年沒有引起業界關注,那時一些問題還沒有出現。


去年8月份,市場上還沒有出現那么多pd1,還沒有國家關于pd1價格的談判。幾年前,批評意見沒有人聽,這一點恰恰是行業的殘酷之處——有一個漫長的虛假繁榮時期。


雖然7月份,我對李進(上海同濟大學附屬東方醫院腫瘤醫學部主任)呼吁腫瘤藥物臨床試驗“嚴進嚴出”的觀點并不贊同,但還是很感謝他對中國腫瘤藥物評審存在的問題提出反對意見。(注:深藍觀當時曾對朱迅做過一次訪談,參見《創新藥狂熱的背后:資本、創業者、CRO、臨床醫生——所有參與者都是推手!》)


這是一個很多人心知肚明的“皇帝的新裝”,李進至少沒有沉默,沒有把不合理現象視為理所當然。


深藍觀:其實你和李進是“同盟軍”,為何當時對他的發言那么憤怒?


朱迅:我從來沒否定李進對腫瘤藥臨床試驗的批判。但是他提出的解決方案,不利于創新藥的發展。按照他的方案,要求評審中心提高腫瘤藥物嚴格控制一期臨床試驗的審批,這個方案會讓中國新藥審批倒退,退回到 “只有專家說了算”的局面。


在過去20年里,我一直是國家新藥咨詢委員會的成員,深知專家意見的強勢:在臨床前期,一些潛在候選藥物的機理是無法證實的,特別是免疫領域的藥品,即使是動物試驗,也很難直接外推到人身上。所以,一些經過臨床前研發的候選藥物,一定要快速進入臨床試驗階段,但是進入臨床試驗階段的標準不能降低、規范性一定要嚴格要求。


從臨床一期到二期,主要看藥物的安全性,臨床三期主要看療效。但近十余年來,由于治療標準提高,越來越多的品種失敗于三期臨床試驗。就是以“臨床價值為中心”。


看到問題,不能無所作為;但也不能因此提出一個更差的方案,把這個領域全部扼殺。


深藍觀:那什么是更好的方案?頂層設計的改變,足夠嗎?2015年之后,創新藥的井噴式發展,也是由政策出臺帶來的。


朱迅:只有政策的出臺,是遠遠不夠的,還需要強力執法。2015年的722臨床數據核查,如果沒有強力的執法措施,根本推不動。那時,連臨床數據都造假,根本不存在什么行業自律。


其實CDE提出“以臨床價值為中心” 不僅僅適用于腫瘤藥物,也是所有新藥研發臨床試驗的最基本要求;即使如此,還是需要強有力的執法、司法機構的配合。


當然,也需要大張旗鼓的普法及倡導行業自律的遵紀守法。


深藍觀:創新藥的發展,在中國最缺的是什么?之前是缺資本和人才,現在呢?


朱迅:之前有一種主流論調是我國創新藥領域發展慢是因為缺錢、缺人。這種說法很有片面性。


創新藥領域持續發展取決于三點:第一,需要一個科學的、規范的、穩定的、透明的監管體系,這種藥品監管體系從2015年開始逐步建立,但是從立法到執法、司法、普法,直到發自心底的守法還很漫長,但至少,監管體系已經逐漸和國際接軌了。


第二,需要良好的知識產權保護,藥品研發周期長,投資大,失敗風險高,知識產權就格外重要。中國以前是行政保護和中藥品種保護,應該讓位于系統的知識產權保護,也包括專利鏈接制度等,否則,企業及投資方就沒有意愿去進行創新藥的高投入。


第三,還要有一個適當的醫保支付體系。只有一個適當的醫保支付體系,大投入研制的創新藥才能有市場份額、銷售額,企業得到符合商業邏輯而不是資本市場邏輯上的回報。


在創新藥發展的政策環境方面,可以研究一下美國。現在全球醫藥領域創新,實際上主要是美國的支付體系(醫保)在買單。美國的專利法保護是從200多年前開始。正因為有這些政策,美國吸引的是全世界的大藥企到它那里。


如果中國的醫保支付體系不能支撐創新藥在國內的發展,出海就是多數創新藥公司必不可少的選擇,盡管我國大多數制藥公司暫時還缺乏國際競爭力。


-02-

“有80分左右的仿制藥在市場上,即使90分的新藥也較難有市場份額”



深藍觀:我們查到一個數據,2020年5億元之上的醫藥投資,原料藥和制劑只占4%,但創新藥高達56%。但中國老百姓的處方藥中,80%以上都是仿制藥。這意味著,仿制藥還是中國老百姓用藥的基本盤,但資金卻不在這個領域了。


朱迅:不僅在中國,全球75%之上的處方藥都是仿制藥。美國的藥監局長,每一屆的新上任者,都鼓勵企業生產仿制藥,因為美國的醫療負擔太重了。


全球都需要高質量的便宜的仿制藥,這是毫無疑問的。


75分到80分的仿制藥,足以解決大多數疾病的基本醫療問題。由于價格的巨大優勢,有80分左右的仿制藥在市場上, 即使90分的新藥也較難有市場份額。


在中國,仿制藥占處方藥的比例會更高,并且仿制藥藥品銷售額占比也比發達國家高很多。中國的仿制藥企還是中國醫藥的基本盤。那些最近有產品上市的創新藥企,有多少中國人在用這些企業的新藥呢?能有二三十萬人用這些企業的藥嗎?它們被資本推動上市,沒有真正解決老百姓用藥的問題。


做高質量的仿制藥,一定是不能變的方向。


在中國,“高質量”意味著一定要做一致性評價,然后再通過集采,把價格砍下來。在整個國家醫保不可能短期內大幅度增加投入的情況下,只能通過騰籠換鳥的方式,大幅降低仿制藥的價格及仿制藥在這個藥品支付中的比例。但在這個過程之中,會對傳統制造企業產生了巨大的沖擊,不僅對企業有影響,也使資本遠離了仿制藥領域。


如果制藥企業自己都不愿意投資做仿制藥,那么資本更不愿意做。發達國家的情況比國內更嚴重。


深藍觀:我們寫過一篇文章《中國仿制藥心酸往事》,提到傳統制藥企業面臨的困境。


朱迅:應該在“心酸”上加個引號,其實是“最后的狂歡”。


在國家藥品集采之前,中國仿制藥企的日子是很好過的,它們的日子過得太舒服了,有點類似于“溫水煮青蛙”。之前有一句俗話,“要想當縣長,就得辦藥廠”,賣藥是中國最快的致富途徑。全球的仿制藥企加在一起,也沒有中國的多。美國只有三四百家仿制藥企,中國幾千家。


仿制藥,在美國叫通用名藥。全球的仿制藥銷售量雖然大,但銷售額低,因為一旦變成仿制藥,沒有知識產權保護的時候,藥品的價格需要按成本來計算。只看生產,藥品幾乎是零成本的。更多的成本是在銷售渠道,因此,在國內仿制藥集采中,有的品種低于一折,但企業仍有賺頭,說明我們以前的定價體系出了問題。


一些傳統藥企肯定要被淘汰的。剩者為王,中國有6000多家仿制藥企業,最終淘汰到1500~2000家企業可能會合理一些。


深藍觀:沒有企業愿意被淘汰吧。你同情這些被淘汰的仿制藥企業嗎?


朱迅:可憐之人必有可恨之處。


我不久前去了北方一個城市,參加了一場醫藥領域的論壇。該市的制藥企業在上世紀末是有過一波輝煌的,千萬廣告費和上億銷售額成為當地藥企的套路,其中成藥和保健品火遍大江南北。


該市的制藥廠目前基本上都廠區占地面積大,大門大,行政辦公樓的大廳大,車間大,庫房大,所有你看到的東西都大——但遺憾的是產值卻不夠大,利潤也不多。


這場會議來了許多國內的企業,也有一些本地的制藥企業。在會議的間隙,圍上來交流提問題的多是外地的企業,只有很少本地的制藥企業有興趣和專家學者或者其它企業交流。


我在去機場的路上,給這場會議的主辦方、一位比較有大局觀的官員語音留言,大約說了十幾分鐘,表達了我的失望。那個官員也很無奈,那座曾經盛產醫藥企業的城市,還在延續昨天的邏輯,理念也比較滯后。


之前那么多年藥企賺錢太容易了,沒有知識產權的壁壘和成本,只抓好營銷日子就過得很好。導致我們的醫藥產業一直在“場外跑”,自己跟自己玩。


早在六、七年前,我早已指出過仿制藥現在面臨的困境:必須轉型做高質量又便宜的仿制藥。現在國家集采,把原來只擅長和醫院、醫生搞關系的藥企打得措手不及。如果那些傳統藥企的產品,過不了一致性評價,進不了集采,未來堪憂。那些沒有新品升級換代的傳統藥企,如果現在有人買,趕緊賣掉不失為一種出路。


-03-

未來該怎么辦?



深藍觀:等著被淘汰不算“出路”,只是一種結局。創新藥企和仿制藥企除了“被淘汰”之外,還有什么可以主動選擇的未來?


朱迅:國內的大藥企和創新藥公司并購或合作,是一條出路。創新藥公司大多只有一兩個產品,為這一兩個產品建設營銷隊伍成本很高,挑戰也很大。縱觀全球,僅有極少數Biotech成功發展成長為Biopharma,更不用說bigpharma。所以,Biotech應該尋求與有渠道和市場優勢的傳統制藥企業合作。Biotech公司發展的VIC(VC+IP+CROs)模式之后,VICP(VC+IP+CROs+Pharma)將越來越成為主流。


傳統企業也需要借助創新藥公司的產品進行升級換代。大藥企要加強BD能力,否則如果研發能力不強,銷售能力也已經發揮到極致了,后續發展就是一種“沒有子彈”的狀態。最好的CEO如果不能成為最好的BD,很難成就最好的業務。


現在恒瑞的孫飄揚開始注重BD,但許多傳統制藥企業,很難做到這一點,它們對自己未來會失去什么缺乏足夠的認識


至于誰合并誰,要看雙方市場的價值和雙方控盤者的心胸。


深藍觀:(并購和合作)這種出路在邏輯上是通的,但是在現實中卻很難。


朱迅:兩種企業文化不同。傳統制藥企業收購創新藥公司會面臨文化上的沖突,并購很難成功。


傳統制藥企業一般強調低成本和銷售能力。收購一個創新藥企業后,人員工資會增加3~4倍,營銷費用要增加10倍,一般而言,傳統企業會很難接受這樣的合作。


對于中國的很多企業,缺少并購文化,在這個過程中雙方都是“寧當雞頭,不當鳳尾”。


深藍觀:如果一個企業,也不想上市,也不愿資本進入,也不愿并購,就想老老實實地做藥,它應該做哪些藥?


朱迅:制藥領域現在可做的產品有三大類,一是高質量、低價格,甚至是“廉價”的仿制藥,這是下一步的中國仿制藥企無法扭轉的一個現實和趨勢。


第二類是目前最新的、療效更好的藥,包括海外進口的藥,需要將這些最新的成果快速引入中國,也包括一部分Fast follow,me-too 藥,該類藥品大部分應該還在專利期內。在專利期內的藥品允許它們享受一個高的價格,否則它們沒有動力去投入。


第三部分,是大量滿足臨床需求的創新藥。人類的疾病中,目前藥品能夠解決的只是部分的常見病、多發病,更多的遺傳性疾病、退行性疾病還有增生性疾病,是無藥可醫的。


當腫瘤靶向藥物出現后,腫瘤由不治之癥變成一個慢性病,大量的腫瘤患者得以完成整個腫瘤的發病過程,在新的過程中引發的新問題,依舊需要研發出新的藥物。


真正的創新藥極為重要,是所有me-too藥,fast-follow藥的源頭,更是仿制藥對標的參比品。但那也是一個只有少數人能玩的游戲。


真正的創新藥一定是全球首創,像哥倫布發現新大陸,第二個發現新大陸的人,就不算原始創新;第二是國際認可;第三,一定要有足夠的市場份額及銷售額。在一個孤兒藥領域的小眾市場,全球一年總共就賣10億美金,能占到5億,比另一些有百億市場份額,但賣10億的藥,更顯示其價值。


創新藥一定是贏在終點,而不是贏在起點;這個終點的標志就應該是銷售額和市場份額,在更大意義上,市場份額更為重要。


尾聲



管理大師德魯克曾說過,“在動蕩的時代,最大的威脅不是動蕩本身,而是延續昨天的邏輯 ”。


對于我國的制藥行業來說,這既是動蕩的時刻,也是機會的時刻。在充滿機會的年代,最大的機會不是機會本身,而是打破昨天的邏輯,掌控今天的邏輯,洞悉明天的邏輯。


未來十年,中國將完成醫藥產業的全方位的重構,制藥行業商業模式將轉換完成,藥品研發-生產-銷售各關鍵環節均逐步規范、穩定、成熟;我國醫藥的“中國消費--中國制造---中國創造”三部曲將精彩紛呈;大戲的主角一定是品種(便宜的、高質量的仿制藥)、 品種(及時地、經濟地獲得當前最新、最好的藥)、品種(滿足當前未滿足的臨床需要的創新藥)。


未來已來。昨天的邏輯早已不再,今天的邏輯也逐漸難以適應創新藥長周期的未來。對于我國醫藥明天的邏輯,你洞悉了多少?


朱迅

同寫意新藥英才俱樂部榮譽理事長


醫學博士,法學碩士,著名免疫學家,吉林大學教授,博士生導師,同寫意新藥英才俱樂部理事長、藥渡戰略總師、貝殼大學名譽校長。

現任新天域資本、尚珹資本特聘醫藥專家;四環制藥、深圳微芯生物獨立董事、長春金賽藥業、深圳奧薩醫藥高級顧問等。


······




聲明:本文系轉載內容,版權歸原作者所有,轉載目的在于傳遞更多信息,并不代表我方觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題,請與我方留言聯系,我們將在第一時間刪除內容。

亚洲日韩爆乳中文字幕欧美 | 夜夜夜高潮夜夜爽夜夜爰爰| 在线播放偷拍一区精品| 一边吃奶一边添p好爽故事| 男女久久久国产一区二区三区| 伊人久久大香线蕉av波多野结衣| 无码人妻aⅴ一区二区三区玉蒲团| 久热这里只精品99国产6-99re视…| 国产精品久久人妻互换毛片| 亚洲丰满熟女一区二区v| 人人爽天天碰狠狠添| 日本无遮挡吸乳呻吟视频| 少妇被多人c夜夜爽爽av| 日本乱人伦aⅴ精品潮喷| 乌克兰粉嫩xxx极品hd| 国产在线精品成人一区二区| 亚洲欭美日韩颜射在线二| 亚洲区精品区日韩区综合区| 久久天天躁狠狠躁夜夜av不卡| 无码精品一区二区三区免费视频| 久久久久人妻一区精品果冻| 性欧美牲交xxxxx视频欧美| 又色又爽又黄高潮的免费视频| 伊人久久大香线蕉午夜av| 日本一区二区a√成人片| 日韩人妻无码一本二本三本| 欧美人牲交a欧美精区日韩| 欧美成人免费视频一区二区| 青青草国产午夜精品| 亚洲精品国产一区二区三| 少妇极品熟妇人妻200片| 国产av高清无亚洲| 国产精品一区二区含羞草| 日本亚洲色大成网站www| 亚洲综合日韩久久成人av| 人妻三级日本香港三级极| 精品第一国产综合精品蜜芽| 九色综合九色综合色鬼| 国产免费丝袜调教视频免费的| 51视频国产精品一区二区| 亚洲va欧美va国产va综合| 777米奇色狠狠俺去啦| 免费人成在线观看视频无码| 永久免费无码成人网站| 国语憿情少妇无码av| 5566先锋影音夜色资源站在线观看| 亚洲制服丝袜自拍中文字幕| 日本丰满老妇bbb| 国产老师开裆丝袜喷水视频| 曰本无码不卡高清av一二| 日韩精品无码av中文无码版| 色偷偷色噜噜狠狠网站30根| 久久99国产精品久久99软件| 精品无码成人网站久久久久久| 欧美激情性xxxxx高清真| 国产在线一区二区三区四区五区| 天天狠天天透天干天天| 国产亚洲香蕉线播放αv38| 无码精品国产va在线观看| 在线亚洲高清揄拍自拍一品区| 在线精品国产一区二区三区| 久久久精品日韩免费观看| 亚洲人成网线在线播放| 国产欧美另类久久久精品不卡| 综合自拍亚洲综合图区高清| 日韩国产精品无码一区二区三区| 日韩系列无码一中文字暮| 国内精品久久人妻无码不卡| 免费无遮挡无码视频在线观看| 五月狠狠亚洲小说专区| 成年永久一区二区三区免费视频| 欧美制服丝袜亚洲另类在线| 国产成人女人毛片视频在线| 精品av天堂毛片久久久| 久久不见久久见免费视频1′| 天天看片天天av免费观看| av无码久久久精品免费| 亚洲gv天堂无码男同在线观看| av人摸人人人澡人人超碰小说| 亚洲乱码中文字幕在线| 精品国产色情一区二区三区| 国产精品高潮呻吟av久久黄| 久久精品日日躁夜夜躁| 国产精品a国产精品a手机版| 在线播放国产精品三级网| 亚洲永久精品ww47永久入口 | 国产亚洲成av人片在线观看导航 | 亚洲成av人影院在线观看网| 99久久免费看少妇高潮a片| 国产在线一区二区三区四区五区| 亚洲成av人最新无码| 亚洲欧美成人另类激情| 欧美日韩无砖专区一中文字| 久久精品人人做人人爱爱漫画| 人妻.中文字幕无码| 国产在线拍揄自揄视频网站| 亚洲精品tv久久久久久久久| 在线 国产 精品 蜜芽| 久久九色综合九色99伊人| 国产午夜无码片在线观看| 免费精品国产人妻国语三上悠亚| 亚洲精品乱拍国产一区二区三区| 中文字幕av日韩精品一区二区| 中文字幕亚洲男人的天堂网络| 国产网友愉拍精品视频手机| 国产人妻无码一区无| 特级婬片国产高清视频| 又硬又粗又大一区二区三区视频 | 国产山东熟女48嗷嗷叫| 蜜臀视频在线一区二区三区| 亚洲午夜久久久久妓女影院| 亚洲无线码在线一区观看| 成年在线观看免费视频| 精品国产福利拍拍拍| 国产欧美亚洲精品第一页 | 久久精品国产亚洲精品2020| 人人爽久久涩噜噜噜丁香| 亚洲第一av导航av尤物| 绝顶丰满少妇av无码| 欧美顶级少妇作爱| 男女裸交无遮挡啪啪激情试看| 日日狠狠久久偷偷色综合| 成年在线网站免费观看无广告| 2020久热爱精品视频在线观看| 色多多性虎精品无码av| 国产高清无码在线com| 日韩亚洲国产中文永久 | 亚洲国产成人高清在线播放| 国产成人愉拍免费视频| 亚洲中文在线精品国产| 岛国无码av不卡一区二区 | 992tv精品视频tv在线观看| 正在播放熟妇群老熟妇456| 18禁免费无码无遮挡网站| 国产无遮挡18禁无码网站| 免费午夜福利在线观看不卡| 丰满少妇又爽又紧又丰满在线观看| 欧美激欧美啪啪片免费看| 亚洲欧美日韩愉拍自拍| 精品国偷自产在线视频| 在线播放国产精品三级| 亚洲乱码av中文一区二区软件| 国产成人92精品午夜福利| 国产 校园 另类 小说区| 久久天天躁狠狠躁夜夜av不卡 | 日韩亚洲国产高清免费视频| 日韩人妻无码免费视频一区二区 | 久久97国产超碰青草| 伊人蕉影院久亚洲高清| 日韩av无码成人无码免费| 久久午夜夜伦鲁鲁片免费无码影院| 亚洲 欧美 动漫 少妇 自拍| 欧美色欧美亚洲高清在线视频| 日韩精品人妻2022无码中文字幕| 久久国产高潮流白浆免费观看| 亚洲精品综合在线影院| 亚洲国产精品综合久久网络 | 欲色天天网综合久久| 国产亚洲精aa在线看| 亚洲午夜爱爱香蕉片| 亚洲人成人无码网www电影首页| 人妻中出无码中字在线| 亚洲国产精品久久久天堂麻豆宅男| 欧美日韓性视頻在線| 国产又黄又爽无遮挡不要vip| 综合偷自拍亚洲乱中文字幕| 国产午夜福利片1000无码| 免费无码无遮挡裸体视频在线观看| 亚洲欧美日韩中文加勒比| 蜜臀av色欲a片无码一区| 麻豆果冻传媒精品一区| 日日噜噜大屁股熟妇| 亚洲女人的天堂www| 久久婷婷综合激情亚洲狠狠| 亚洲高清无码视频网站在线| 亚洲色偷偷偷鲁精品| 亚洲欧洲成人a∨在线观看| 亚洲成a人片77777国产| 亚洲三级香港三级久久| 中文字幕无码第1页| 国产精品免费久久久久电影| 老色鬼在线精品视频| 亚洲午夜成人久久久久久| 丰满人妻熟妇乱又伦精品视| 亚洲日本成本人观看| 成年在线网站免费观看无广告| 久久国产精品成人无码网站| 亚洲乱码日产精品m| 人妻系列无码专区免费视频| 久久精品亚洲精品无码金尊| 亚洲国产另类久久久精品小说| 亚洲国产欧美不卡在线观看| 久久精品中文字幕免费| 两性色午夜视频免费播放| 人妻熟女一区二区av| 一区二区三区四区在线 | 中国| 亚洲vav在线男人的天堂| 中文字幕乱码免费视频| 精品一区二区三区国产在线观看| 亚洲精品一区二区久久| 亚洲伊人久久大香线蕉av| 亚洲成熟女人av在线观看| 国产嫖妓风韵犹存对白| 亚洲欧美成人一区二区在线| 亚洲色成人网站www永久尤物| 热久久视久久精品2019| 精品国产久九九| 亚无码乱人伦一区二区| 国产乱子伦一区二区三区=| 99久久全国免费观看| 国产 校园 另类 小说区| 久久久婷婷五月亚洲97色| 精品国产一区二区三区av色诱| 中文字幕无码日韩欧免费软件 | 岛国4k人妻一区二区三区| 2020久久国产综合精品swag| 亚洲人成网站在小说| 国产区女主播在线观看| 成人无码潮喷在线观看| 亚洲制服丝袜自拍中文字幕| 无码av无码一区二区| 亚洲国产精品av在线播放| 青娱国产区在线| 欧美丰满大黑帍在线播放| 一区二区三区乱码在线 | 欧洲 | 国产天美传媒性色av出轨| 亚洲综合小说另类图片五月天 | 国产在线拍揄自揄视频菠萝| 中文日产幕无线码6区收藏| 综合色区国产亚洲另类| 无码人妻aⅴ一区二区三区蜜桃| 国产人妻无码一区无| 无码专区视频精品老司机| 久久久久国色av∨免费看| 激情亚洲一区国产精品| 无码av不卡免费播放| 国产99久久亚洲综合精品西瓜tv| 日本人成网站18禁止久久影院 | 国产精品女同久久久久电影院| 国产成人亚洲综合二区| 99久久99这里只有免费费精品| 久久中文字幕人妻丝袜系列| 尤物九九久久国产精品| 在线精品自偷自拍无码中文| 国产成人av在线免播放观看更新| 亚洲日韩一区二区一无码| 久久国内精品自在自线观看| 国产三级久久精品三级 | 久久97国产超碰青草| 青草久久人人97超碰| 亚洲 暴爽 av人人爽日日碰| 久久国产亚洲高清观看| 久久免费精品国自产拍网站| 午夜福利精品亚洲不卡| 国内精品久久久久久无码| 亚洲日韩中文字幕在线不卡最新| 爆乳高潮喷水无码正在播放| 人妻av乱片av出轨| 秋霞午夜无码鲁丝片午夜精品| 天天躁日日躁狠狠躁超碰97| 国产黄在线观看免费观看软件 | 成在人线av无码免费漫画| 国产精品99爱免费视频| 亚洲国产精品自在拍在线播放蜜臀| 中国人与黑人牲交free欧美| 国产成人av三级在线观看按摩| 无码专区狠狠躁躁天天躁| 麻豆画精品传媒2021一二三区| 大片视频免费观看视频| 亚洲制服丝袜自拍中文字幕| 亚洲中文字幕无码久久精品1| 国产三级在线观看播放视频 | 国内精品久久久久电影院| 久久综合婷婷丁香五月中文字幕| 99热这里只有精品最新地址获取| 亚洲女初尝黑人巨| 99热这里只有精品最新地址获取| 久久青青草原av免费观看| 蜜臀av久久国产午夜福利软件| 麻豆视传媒精品av在线| 久久国产精品人妻一区二区| 日韩 亚洲 制服 欧美 综合| 日本久久夜夜一本婷婷| 影音先锋中文字幕无码| 亚洲精品久久午夜无码一区二区| 777国产偷窥盗摄精品品在线| 午夜av无码福利免费看网站| 久久精品99av高久久精品| 秋霞国产午夜伦午夜福利片| 色欲视频综合免费天天| 亚洲中文字幕久久精品无码va| 成在人线av无码免观看麻豆| 国产免费极品av吧在线观看| 亚洲成a人片在线观看的电影| 好爽…又高潮了毛片免费看| 久久综合综合久久综合| 久久久国产精品一区二区18禁| 色狠狠色噜噜av天堂一区| 欧美性暴力变态xxxx| 无码写真精品永久福利在线| 性欧美俄罗斯极品| 国产情侣疯狂作爱系列| 亚洲欧美日韩另类丝袜一区| 成人无码视频97免费| 天天在线看无码av片| 人妻三级日本香港三级极| 正在播放国产乱子伦最新视频| 天天拍夜夜添久久精品大| 国产在线一区二区三区四区五区| 久久996re热这里有精品| 国产精品无码专区第一页| 久久国产免费直播| 人人妻人人澡人人爽人人精品97| 国产在热线精品视频99公交| 国产午夜亚洲精品不卡| 国产自产v一区二区三区c| 无码一卡二卡三卡四卡| 无码免费v片在线观看| 欧美18videosex性欧美黑吊| 人人超碰人人爱超碰国产 | 天堂在线中文网www| 亚洲最新中文字幕成人| 很黄很色很污18禁免费| 高中国产开嫩苞实拍视频在线观看 | 欧美大胆老熟妇乱子伦视频| 久久青草精品欧美日韩精品| 中文人妻av大区中文不卡| 日韩国产图片区视频一区| 无码h肉男男在线观看免费| 国产成人亚洲精品无码影院bt | 久久国产avjust麻豆| 精品国产一区二区av片| 成av人片在线观看天堂无码| 在线看片福利无码网址| 国产精品自产拍在线观看花钱看| 成人亚洲a片v一区二区三区日本 | 大伊香蕉在线精品视频75| 精品无码一区二区三区水蜜桃 | 国产av无码一区二区二三区j| 蜜桃麻豆www久久国产精品| 日韩人妻无码一本二本三本| 中文成人无码精品久久久| 手机看片久久国产永久免费| 日韩av一区二区三区免费看| 国产在线精品一区二区在线观看| 学生妹亚洲一区二区| 日本精品无码一区二区三区久久久 | 在线岛国片免费无码av| 手机永久无码国产av毛片| 鲁丝片一区二区三区免费| 亚洲成熟女人av在线观看| 一区二区三区高清av专区| 欧美亚洲国产精品久久蜜芽| 日韩视频中文字幕精品偷拍| 国产久9视频这里只有精品| 亚洲国产色播av在线| 99久久精品国产第一页| 免费高清av一区二区三区| 精品国产成人国产在线观看| 中文字幕无码第1页| 国产精品va在线播放我和闺蜜| 人妻熟女久久久久久久| 无码人妻精品一区二区三区久久| 精品成人免费一区二区不卡 | 国产免费人成视频在线播放播| 国产丰满乱子伦无码专区| 亚洲三级香港三级久久| 日韩国产亚洲高清在线久草| 亚洲第一页综合图片自拍| 久久精品www人人做人人爽| 一区二区三区无码被窝影院 | 免费无码一区二区三区a片18 | 国产成av人片久青草影院| 四虎精品成人免费视频| 国产在观线免费观看久久| 无码三级中文字幕在线观看| 亚洲一区二区三区 无码| 毛片免费全部无码播放| 国产产在线精品亚洲aavv| 久久人妻av中文字幕| 亚洲韩国日本高清一区| 人妻av久久一区波多野结衣| 精品人妻系列无码人妻在线不卡| 欧美成人精品三级在线观看| 日本一二免费不卡区| 99热这里只有精品最新地址获取| 亚洲精品少妇高清30p| 久久久久成人片免费观看| 免费无码久久成人网站入口| 乱成熟女人在线视频| 中文字幕日韩激情无码不卡码| 手机看片aⅴ永久免费无码| 韩国三级无码hd中文字幕| 熟妇人妻不卡无码一区| 亚洲第一极品精品无码| 色综合久久天天综合| 国产麻豆精品福利在线| 麻豆天美国产一区在线播放| 欧洲国产在线精品三区| 亚洲精品综合一区二区| 精品人妻无码专区在线无广告视频| 国产精品久久久久9999县| 欧美极p品少妇的xxxxx| 60岁欧美乱子伦xxxx| 国产老太一性一交一乱| 国产黄在线观看免费观看软件| 亚洲精品久久久久久中文字幂 | 色偷一区国产精品| 亚洲.欧美.在线视频| 日韩中文字幕v亚洲中文字幕| 国产明星裸体无码xxxx视频| 天天天天噜在线视频| 久久精品国内一区二区三区| 日韩国产欧美亚洲v片| 福利cosplayh裸体の福利| 中日韩中文字幕无码一本| 亚洲线精品一区二区三八戒| 国产成人片一区在线观看| 337p日本欧洲亚洲大胆裸体艺术| 影音先锋亚洲成aⅴ无码| 国产亚洲精品久久久久久一区二区| 三上悠亚网站在线观看一区二区| 亚洲国产综合专区在线播放| 国产精品久久久久9999县 | 高清国产一区二区三区在线| 久久69精品久久久久久hb| 亚洲欧美日韩愉拍自拍| 一区二区人妻无码欧美| 国产欧美日韩a片免费软件 | 国产精品无码久久一线| 亚洲国产一区二区三区在观看| 亚洲色精品vr一区二区三区| 无码动漫性爽xo视频在线观看| 亚洲a片国产av一区无码| 午夜三级a三级三点窝| 久久精品国产最新地址| 免费无毒永久av网站| 伊人精品久久久久7777| 国产亚洲无线码一区二区| 看黄a大片爽爽影院免费无码| 青青爽无码视频在线观看| 欧美亚洲色倩在线观看| 天天影视网色香欲综合网 | 激情爆乳一区二区三区| 亚洲粉嫩高潮的18p| 久久综合狠狠综合久久综| 丰满岳乱妇在线观看中字| 欧美、另类亚洲日本一区二区 | 99久久精品视香蕉蕉| 亚洲精品国产美女久久久| 国产人妻无码一区无| 亚洲一卡2卡3卡4卡 精品| 精品国产精品久久一区免费式| 无码熟妇人妻av在线一| 亚洲图片另类图片激情动图| 亚洲国产成人久久一区| 国产色诱视频在线播放网站| 无码亲近乱子伦免费视频在线观看| 久久国产热这里只有精品| 无码三级中文字幕在线观看| 2020久热爱精品视频在线观看| 狠狠色丁香婷婷亚洲综合| 国产片在线天堂av| 国产做国产爱免费视频| 综合激情丁香久久狠狠| 在线 欧美 中文 亚洲 精品| 亚洲欧美日韩一区二区三区在线| 国产现实无码av| 伊在人亚洲香蕉精品区麻豆| 中文字幕欧洲有码无码| 人妻无码人妻有码中文字幕| 无码免费毛片手机在线| 国产精品一区二区av蜜芽| 免费大片黄国产在线观看| 日本欧美一区二区免费视频| 免费无码又爽又刺激动态图| 亚洲人成图片小说网站| 精品第一国产综合精品蜜芽 | 无码精品人妻一区二区三区老牛| 日本爽快片18禁免费看| 国产亚洲欧美人成在线| 精品无码久久久久久尤物| 99国产在线精品视频| 国产99久9在线视频传媒| 久久精品中文字幕免费| 久久天天躁夜夜躁狠狠i女人| 加勒比久久综合网天天| 亚洲香蕉网久久综合影院小说| 国产精品丝袜肉丝出水| 人妻护士在线波多野结衣| 久青青在线观看视频国产| 国产亚洲人成网站在线观看琪琪秋|