內容來源：藥通社

藥物成品之前的都是中間體。根據產品特點及工藝情況，綜合確定關鍵中間體，關鍵中間體需要制定質量標準，并檢驗控制。對于注射劑而言，關鍵中間體一般是指在配液罐中完成調配的藥液。

對于注射劑產品，一般會將性狀、含量、pH值列為中間體檢查項，參考成品的質量標準，將含量和pH值的限度收一收。但光是這樣做就有些粗糙了，我們應該根據劑型的特點，產品的特點，有目的地設定中間體檢查項，更好地做好產品的質量控制。

一、性狀

對于無色溶液，一般簡單地規定“無色澄明液體”即可。但對于有色溶液，特別是滅菌后顏色會加深的產品，建議中間體增加溶液顏色檢查項。這樣一旦成品顏色比正常情況要深，便于分析是配液工序還是滅菌工序發生的異常。有些凍干產品，隨著藥液儲存時間的延長，溶液顏色也逐漸加深，而一旦凍干開始，顏色即不再變化。這類產品更應建立溶液顏色檢查項，并以此檢查項確定配液灌裝工序的儲存時限。基于中間體檢查需要簡單、快速的特點，一般對比色號即可，不建議使用溶液顏色測定儀。

二、含量

可以認為，制劑成品的含量控制限度即是藥物可以在人體內起效的限度，低于這個限度，藥效降低。而制定中間體含量標準的目的就是要保證含量在藥品有效期內符合其質量標準。

對于非常穩定的品種而言，假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，那么中間體含量限度定在95.0%-105.0%即可；假如成品的含量限度是95.0%-105.0%，中間體含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期內基本不會發生變化，中控范圍只需能夠包容檢測方法產生的系統誤差。

對于儲存期間含量逐漸下降的品種，中控含量限度除了要包容方法的誤差外，還要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，含量在效期內預期降低6%，檢測誤差不會超過2%，則中控限度應定為98.0%-102.0%。

對于凍干產品，由于其標示量和水針不同，影響產品含量的還包括裝量。灌裝機總是有精度誤差的，因此在制定中控含量標準時，還應考慮這一因素。下面用一張圖表示某凍干產品制定中控含量限度的思路。 

對于其他特殊情況，如采用半透性包材包裝的注射劑，也應根據其特點制定做相應的調整。

此外，由于尚未灌裝的藥液不存在標示量這一概念，注射劑的中控含量采用濃度表示（如4.8-5.2mg/ml）較為規范。為了方便理解，企業可以在內部文件中注明濃度對應的百分比。如4.8-5.2mg/ml（96.0-104.0%）。

三、pH值

大多數的注射劑都對pH值非常敏感，一般不能將成品的pH值標準簡單收緊作為中控pH值范圍。如硫酸阿托品注射液，中國藥典規定pH3.5-5.5，但pH低于4時水解速度明顯下降；又如氨茶堿注射液，USP規定pH8.0-9.0，但事實上pH低于8.5原料根本無法溶解。因此，一般以藥物最適的pH值范圍作為中控范圍，同時注意不要觸及成品pH值的上下限。

四、滲透壓摩爾濃度

因為滲透壓的檢測方法非常簡單快捷，所以建議成品有滲透壓檢測項的也在中間體制定，有時投料出現偏差能及時發現。

所有的輸液產品都會規定滲透壓檢查項，水針品種用法中包含有靜脈推注給藥方式的要進行滲透壓檢測。需要注意的是，有的產品，雖然給藥方式是靜脈推注，但并不等滲。如地西泮注射液和托拉塞米注射液，限于API溶解性或穩定性的原因，處方中加入了較大量的有機溶劑，形成高滲溶液。這類產品建議也增加滲透壓檢查項，對產品質量形成更有效的控制。

五、有關物質

一般終端滅菌的注射劑不需在中間體進行有關物質檢測。對于極不穩定的某些產品，如易水解的凍干制劑，可在中控中加有關物質項。并以此驗證配液和灌裝的試產。

六、抗氧劑

按照要求，制劑產品放行標準應包括所含的抗氧劑的含量測試，以保證有足夠的抗氧劑保留在制劑中，能在整個貨架期和所擬的使用期間一直對制劑起到保護作用。 

依據上述理念，亞硫酸鹽這類屬于還原劑的抗氧劑的含量還是非常有必要定在中控標準中的，因為配液及藥液在配液罐放置過程中，亞硫酸鹽即在被消耗。而依地酸二鈉的含量不會發生變化，因此無需進行控制。EMA在《藥品注冊上市許可申請材料中對輔料的要求》（Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product）中也指出抗氧劑應提供藥品生產過程中的控制方法，但不適用于增效劑，如依地酸二鈉。

七、微生物負載

對于注射劑的微生物負載，國內的GMP有很明確的規定，即：

對于除菌過濾前非最終滅菌產品微生物的限度標準一般為：10CFU/100ml

對于最終滅菌的無菌產品微生物的限度標準一般為：100CFU/100ml

但對于微生物負載的取樣位置，各企業卻有不同的做法。有的企業會在配液罐中取，有的企業會在藥液過0.45μm濾芯后取。后一種做法的依據是：GMP中規定最后一步除菌過濾前，料液的微生物含量應不大于 10CFU/100ml。但其實這樣做是有些違背GMP理念的。

在歐盟《藥品、活性物質、輔料和內包材滅菌指南》中，有如下描述：

In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.

翻譯如下：

大多數情況下不超過10 CFU/100 ml（TAMC）的限度對于生物負載測試是可接受的。如果僅作為預防措施添加預過濾器而不是因為未過濾溶液具有更高的生物負載，則此限度也適用于預過濾器，并且從GMP的角度強烈推薦。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料，則預過濾前的生物負載限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在這種情況下，應該證明第一個過濾器能夠在最后一次過濾之前達到不超過10CFU/100ml的生物負載。生物負載應在100ml的樣品中進行測試，以確保該方法的靈敏度。其他在特定濃度控制生物負載的測試方案應該是合理的。 

顯然，歐盟是建議在配液罐中取樣進行微生物負載檢測的。GMP的一個核心理念即是“可控”。要知道即使藥液微生物負載很大了，經過預過濾濾芯后也會有幾個數量級的下降。數據雖然好看了，但焉知預過濾前未知的微生物負載會不會導致細菌內毒素的失控？有的營養性藥物，濃度大，確實適合微生物生長，但如果確知微生物的種類，在可控的前提下進行預過濾，是可以接受的。

八、細菌內毒素

建議在配液罐中取藥液進行檢測，與中控含量檢測同步進行。

九、可見異物、不溶性微粒

這兩個檢查項可以取藥液過濾后的樣品，取濾芯后或灌裝初始樣品，各企業可以按照自己的習慣進行管理。不溶性微粒的中控標準制定必然是1ml藥液含有多少微粒，而制劑成品的標準是每支樣品中含有多少微粒。應注意換算關系，確保中控標準嚴于成品標準。

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